溃疡性结肠炎是一种常见的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制复杂，现有治疗方法存在局限性。近日，湖南农业大学动物医学院、岳麓山实验室中药材品种创制中心曾建国、杨子辉、程辟团队在中科院一区top期刊《Phytomedicine》发表研究论文，报道了源自药用植物博落回的天然产物Maclekarpine E可通过靶向去泛素化酶OTUD4抑制铁死亡，从而缓解溃疡性结肠炎的作用机制。

溃疡性结肠炎的主要病理特征包括肠道黏膜炎症和上皮屏障功能障碍。目前临床常用药物如5-氨基水杨酸和免疫抑制剂等，存在治疗效果不佳或出现不良反应等缺点，需要开发作用机制新颖的治疗药物。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡方式，其特征是脂质过氧化物积累。近年研究显示，铁死亡参与溃疡性结肠炎的病理过程，与炎症反应形成相互促进的关系。去泛素化酶OTUD4为含卵巢肿瘤结构域蛋白（ovarian tumor domain-containing protein）家族成员，是维持蛋白稳态的核心调控因子之一，但其在肠道炎性疾病中的作用还有待深入解析。

程辟教授课题组长期从事苯并菲啶生物碱类次生代谢产物的合成、半合成与生物活性研究。鉴于Maclekarpine E在博落回中含量极低，研究团队首先采用可见光诱导的仿生半合成方法，以二氢血根碱和阿魏酸为原料，实现了ME的克级规模制备。体外实验结果显示，在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型中，ME处理组细胞NO、IL-6和TNF-α的释放水平显著降低，抗炎因子IL-10的mRNA表达上调。在DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中，ME处理组小鼠的便血症状改善，体重下降得到缓解，结肠长度缩短程度减轻，疾病活动指数评分降低。结肠组织H&E染色显示，ME处理组黏膜结构损伤和炎性细胞浸润程度较模型组减轻。免疫组化分析表明，ME处理组结肠组织中IL-1β、IL-6和TNF-α表达下调，紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达上调。

为探究ME的作用机制，研究团队进行了TMT定量蛋白质组学分析。结果显示，ME处理影响了包括铁死亡、AMPK、FoxO和NOD样受体等多个信号通路。Western blot验证表明，ME处理上调了铁死亡抑制蛋白GPX4和NRF2的表达，下调了促铁死亡蛋白ACSL4的水平。在RSL3诱导的RAW264.7细胞铁死亡模型中，ME处理组细胞存活率提高，脂质过氧化标志物4-HNE和MDA水平下降，GSH含量回升，细胞内活性氧水平降低。透射电镜观察显示，ME处理改善了RSL3诱导的线粒体形态异常。研究团队采用DIA-SPIA蛋白质组学技术寻找ME的潜在作用靶点，筛选出包括OTUD4在内的5个高置信度候选蛋白。CETSA实验证实，ME处理使OTUD4的热稳定性提高，热熔曲线右移。在OTUD4过表达的HEK-293T细胞中，CHX chase实验显示ME延长了GPX4的半衰期；Co-IP泛素化检测表明ME降低了GPX4的泛素化水平。而在OTUD4敲低的细胞中，ME对GPX4的保护作用明显减弱。以上结果表明，ME对GPX4的稳定作用依赖于OTUD4。

本研究报道了天然产物Maclekarpine E可通过靶向OTUD4抑制铁死亡，在细胞模型和动物模型中表现出抗炎效应。这一发现为理解去泛素化酶在肠道炎症中的作用提供了新的实验数据，也为基于铁死亡调控的药物研发提供了新的候选靶点。

以上工作得到了农业部GG专项课题（NK17-6）资助，湖南农业大学动物医学院硕士研究生吕新叶（已毕业）、何喆昊和博士研究生薛娇娇为本论文第一作者，动物医学院和岳麓山实验室中药材品种创制中心曾建国、杨子辉、程辟教授为论文的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.157999